Koalicija za inovacije spremnosti za epidemiju (eng. Coalition for Epidemic Preparedness Innovations/CEPI) sarađuje s globalnim zdravstvenim institucijama i proizvođačima vakcina te daje podršku razvoju vakcine protiv COVID-19. Oni ujedino i kontinuirano održavaju pregled situacije u svijetu vezano za razvoj ove vakcine. Baza podataka CEPI uključuje programe razvoja vakcina prijavljenih putem vjerodostojnog i stalno ažuriranog popisa Svjetske zdravstvene organizacije.
U aprilu 2020. imamo 115 vakcina koje bi bile kandidati za vakcinu protiv COVID-19. Vrlo je moguće kako će se taj broj u narednom periodu i povećati, što daje više nade da će efikasna vakcina biti pronađena. Trenutno, 5 vakcina se nalazi u Fazi I-II kliničkih ispitivanja sigurnosti i efikasnosti na ljudima, a još 6 kandidata prolaze Fazu I ispitivanja. Neke od njih su već u fazi randomiziranih, dvostruko slijepih, placebo-kontrolisanih studija, što predstavlja najviši nivo kontrole i dizajna studija gdje se minimizira učinak ljudske greške, pristrasnosti i prate rezultati grupa kojima je dat pravi preparat u odnosu na one koji su primili „lažnjak“ odnosno placebo.
U fazi kliničkog ispitivanja na ljudima nalaze se vakcine protiv COVID-19 američkih kompanija Moderna i Inovio, kineskih CanSino Biologicals i Shenzhen Geno-Immune Medical Institute, a odobreno je ispitivanje vakcine njemačke kompanije BioNTech. Od aktivnih kandidata za vakcinu, CEPI broji 36 proizvođača u SAD-u i Kanadi, 14 u Kini, 14 u Aziji (van Kine) i Australiji i 14 u Evropi. Oko 70% institucija koje razvijaju vakcinu pripadaju privatnom sektoru.
Milijarder i filantrop Bill Gates, koji je i na samom početku pandemije upozoravao na opasnosti od novog virusa te objašnjavao kao biotehnlogija može pomoći, obznanio je kako će finansijski poduprijeti čak sedam projekata tvornica vakcina, u nadi da će uložena sredstva razviti jednu ili dvije upotrebljive vakcine. U trku za vakcinu uključeni su i farmaceutskih giganti Sanofi i GlaxoSmithKline koji će raditi zajedno na razvoju potencijalne vakcine.
Razvoj lijeka, koji uvijek podrazumijeva klinička ispitivanja sigurnosti i efikasnosti je dugotrajan proces, zahtijeva dobar dizajn studija, koje služe ujedino i da se utvrdi potrebna doza lijeka. U Fazi II ispitivanja se procjenjuje da li lijek ima biološku aktivnost ili efekat na većoj grupi ispitanika, dok se istovremeno Faza I ispitivanja sigurnosti. Još nekoliko kandidata za vakcinu se nalazi u pretkliničkim fazama ispitivanja, gdje se djelotovornost i nuspojave testiraju na životinjama.
Sve ovo znači da je potrebno vrijeme da se dobije vakcina. Jasno je da će neki pravni procesi – odobrenja relevantnih institucija za vršenje određene faze ispitivanja biti ubrzani, ali to ne znači da ćemo vakcinu dobiti koliko sutra. Ovo također znači da ćemo se još neko vrijeme morati držati osnovnih mjera zaštite – nošenja maski, rukavica, održavanja fizičke distance.
Šta su vakcine i kako djeluju?
Vakcine su medicinski proizvodi koji štite od bolesti tako što bude odgovor organizma na uzročnika neke infektivne bolesti. Mogu biti vakcine protiv bakterijskog uzročnika, kakve su vakcina protiv tuberkuloze, difterije, tetanusa, velikog kašlja ili, pak protiv virusnog uzročnika, kakve su vakcine protiv morbila, rubeole, hepatitisa humanog papiloma virusa. Naučnici razvijaju i vakcine protiv parazitarnih bolesti, ali još nema odobrenih vakcina u tu svrhu.
Bit vakcine je da se na više kontrolisan način, u kojem je opasnost od nuspojava svedena na minimum, organizam „nauči“ na postojanje određenog uzročnika bolesti. Uzročnik ili njegov dio se pokažu imunom sistemu organizma i onda imuni sistem pamti oblik uzročnika te brzo i efikasno reaguje ako se opet sretne s njim.
Ono što izaziva reakciju imunološkog sistema zovemo antigen, a zaštitne supstance proteinske prirode, nalik slovu „Y“ koje stanice našeg imunološkog odgovora proizvode zovemo antitijela. Način na koji antitijela neutrališu antigen je dosta kompleksan i podrazumijeva vrlo specifično vezivanje antigena za antitijelo, po principu „ključa i brave“. Dakle, imuni sistem mora proizvesti dovoljno specifična antijela kako bi neutralisao antigen.
Kakve sve vakcine postoje?
Međutim, buduća vakcina protiv COVID-19 bi mogla biti epohalna u smislu korištenja posve nove tehnologije stvaranja vakcina. Naime, vakcine koje mi danas koristimo uglavnom ili sadrže živog, ali umrtvljenog uzročnika (tzv. atenuirane vakcine), mrtvog uzročnika (inaktivirane vakcine) ili se zasnivaju na promociji imunog odgovora tako što vakcina sadrži neki dio uzročnika, obično nešto proteinske prirode, poput fragmenta virusne kapsule. Postoje i anatoksične vakcine, koje sadrže toksoide određenih bakterija, a koji izazivaju imuni odgovor organizma.
Prije smo vakcine proizvodili uglavnom tako što bi mukotrpnim uzgojem uzročnika, primjerice soja nekog virusa stvorili soj koji je „pripitomljen“, tretirali ga tako da ga oslabimo i tako umrtvljen virus bi bio ključna komponenta vakcina. Ovakvi virusi se mogu multiplicirati u ćelijama, ali je njihova infektivnost, odnosno, opasnost jako, jako mala. I pri proizvodnji inaktivnih, „mrtvih“ vakcina bismo morali uzgajati uzročnike. Treba razumjeti da za razvoj atenuiranih vakcina treba dosta vremena, što je u ovom trenutku minus takvih vakcina jer nam sredstvo zaštite protiv nove infekcije treba što prije.
Onda je došla era rekombinantnih vakcina, koje su metodama rekombinantne DNK i bioinženjerstva uspjevale proizvesti vakcine koje uopšte ne sadrže uzročnika – ni umrtvljenog ni mrtvog – a izazivaju poželjnu reakciju imunog sistema. Ove vakcine sadrže neki protein karakterističan za uzročnika, dobijen rekombinantnom tehnologijom genetičkog inženjerstva mikroorganizama, a koji izaziva reakciju imunog sistema. Recimo takve, rekombinantne, su vakcina protiv hepatitisa B i HPV vakcine.
As Global Race for COVID Vaccine Continues; Experts say a “Changed” World Lies Ahead
Kod nekih vakcina koje sadrže živog uzročnika, poput oralne trivalentne vakcine protiv dječije paralize, zapaženi se neki loši efekti – jedan soj virusa od tri soja je mogao izazvati paralizu te je ova vakcina zamijenjena sigurnijom, koja ne sadrži taj specifični tip virusa. Pa ipak, te atenuirane vakcine imaju jednu veliku prednost – njihova imunogeničnost, odnosno poticaj stvaranju imunog odgovora na specifičnog uzročnika je veoma jak. No, današnji imperativ jeste razvoj vakcina bez uzročnika, baziranih na tehnologiji rekombinatne DNK ili nekim drugim metodama.
Onoga trenutka kada su naučnici shvatili da određeni gen mogu unijeti u neki živi organizam koji se brzo razmnožava, primjerice u gljivice kvasca te da će ti orgnaizmi proizvesti protein uzročnika bolesti koji može stvoriti imuni odgovor, počela je nova era u proizvodnji vakcina – era rekombinantnih vakcina, veoma sigurnih i dobrih vakcina. Međutim, tu je problem odabira koji bi to protein mogao stvoriti reakciju. Može se dogoditi da antigeni proteina nekog virusa ne stvaraju imunost na infekciju tim virusom. Da je tako lako proizvesti ovakve vakcine, već bi postojala efikasna vakcina protiv HIV.
Da li će vakcina protiv COVID-19 biti drugačija od dosadašnjih vakcina?
Nova vakcina bi mogla biti bazirana na već poznatoj rekombinantnoj tehnologiji, ali bi mogla pripadati i novoj generaciji vakcina - RNK vakcina, čija se efikasnost istražuje, ali još u prometu ne postoji niti jedna takva vakcina. Upravo su takve vakcine koje testiraju Moderna (vakcina mRNA-1273) i BioNTech (vakcina BNT162).
Ove vakcine su zasnovane na informacionoj RNK (iRNK), mRNA (prema engleskom terminu messenger RNA), a koja je jedna od molekula uključenih u proces stvaranja proteina iz genetičke šifre. Naime, DNK molekula nikada ne izlazi iz jednog posebnog dijela ćelije, koji zovemo nukleus, a sinteza proteina se odvija van nukleusa. DNK je prilično velika molekula i ne može izaći iz nukleusa, a sem toga, u nukleusu je zaštićena od oštećenja. Da bi se poruka od DNK prenijela do dijelova ćelija zvanih ribosomi gdje se sintetiziraju proteini, genetička poruka se mora „prepisati“ na informacionu RNK, koja je mnogo manja molekula. Ova molekula je neka vrsta „glasnika“ pa se tako ponegdje i zove, „glasnička RNK“. Za razliku od DNK, koja ima mnogo gena, infomaciona RNK zapravo nosi samo jedan određeni gen – ona je „izrezani“ određeni segment DNK.
U slučaju RNK virusa, kao što je to SARS-CoV-2, dešava se suprotan proces – RNK virusa s informacijom o sintezi virusnih protina, koji ulaze u sastav virusne „ovojnice“, kapside, upisuje se na DNK inficiranog organizma i tako inicira proces proizvodnje virusnih proteina. Zapravo, virus kidnapuje sistem stvaranja proteina organizma koji inficira i onda ćelije tog organizma počinju stvarati komponente virusa. Virus domaćina pretvara u „fabriku“ za stvaranje virusa.
Logika razvoja vakcina baziranih na RNK virusa se temelji na tome da bi trebalo odabrati onu molekulu infromacione RNK koja kodira neki karakterističan protein virusa, recimo, upravo onaj kojim se virus veže za receptore na ljudskim stanicama. Virusi izmaju tzv. „spike“ proteine, jednu vrstu proteinske molekularne konfigruacije koja odgovara određenom receptoru na stanicama domaćina i vezivanje spike proteina i receptora omogućava ulazak virusa u ćelije, odnosno, infekciju. Sam naziv „spike“ je nastao usljed toga što ovi proteini imaju oblik „trna“, „šiljka“, ali oni ne buše ćeliju nego se prosto vezuju za receptor, opet po principu ključa i brave, slično vezivanju antigena i antitijela. Naučnici su još u februaru dešifrovali prostornu strukturu ovog proteina, a znamo i genetičku sekvencu koja ga kodira. Bilo bi dobro i logično pokušati unijeti RNK sekvencu koja kodira upravo ovaj protein virusa SARS-CoV-2 u obliku vakcine. Unijeta informaciona RNK bi pokrenula sintezu spike proteina, a tijelo tj. imuni sistem bi reagovao na prisustvo tog proteina stvaranjem antitijela.
A pharmacist in Seattle opens a package taken from a freezer that contains a potential vaccine for COVID-19, on the first day of a first-stage safety study clinical trial of the vaccine, March 16, 2020.
Jako je važno razumjeti kako RNK vakcina ne može izazvati bolest – radi se samo o molekuli u koju je upakovan virusni spike protein, a koji je samo jedna od komponenti virusa. To nije i sam virus i nema mogućnost izazivanja bolesti. To je kao da pravite pizzu: svi sastojci recimo pizze Capricciosa čine ovo jelo, a ne samo sir.
Drugi neuobičajeni pristup u izradi vakcina koji se testira kao potencijalna vakcina protiv COVID-19 bi bio i DNK vakcine, odnosno vakcine koje koriste genetički inženjerisan plazmid koji sadrži DNK sekvencu koja kodira specifični antigen. Plazmidi su, inače veoma često korišteni u biotehnologiji, a radi se o segmentima posebne bakterijske DNK u obliku prstena koju je moguće uređivati. Kao i RNK vakcine, danas ne postoji niti jedna odobrena vakcina bazirana na ovom principu. Vakcina INO-4800, koju razvija američko-korejski koncern Inovio Pharmaceuticals se zasniva na ovom principu, a trenutno je u Fazi I-II kliničkih ispitivanja. Na DNK je bazirana i vakcina bacTRL-Spike koju razvija kanadski Symvivo Corporation.
Dvije kineske vakcine koje još nemaju ime se zasnivaju na inaktiviranom virusu SARS-CoV-2, što je već poznata i iskušana metoda stvaranja vakcina. Primjerice, vakcina protiv dječije paralize u petovalentnim i šestovalentnim vakcinama je upravo inaktivna. Jednu od ovih vakcina razvija i testira Sinovac Biotech iz Pekinga/Beijinga, a drugu zajedno razvijaju Beijing Institute of Biological Products i Wuhan Institute of Biological Products i to na vero ćelijskoj liniji – liniji iz ćelija bubrega afričkog zelenog majmuna, koje se inače koriste u razvoju nekih vakcina, primjerice već spomenute inaktivne vakcine protiv dječije paralize i vakcine Rotarix. Jako je važno razumjeti da ove ćelije nisu u konačnici dio sastava vakcine i ne predstavljaju opasnost po zdravlje, premda informacija da su neke vakcine razvijene na ovim ćelijama izaziva strah, podozrenje i gađenje.
Vakcine koje bi koristile viruse, poput lentivirusa, koji bi bili izmijenjeni tako da se u njih ubaci neki specifični dio genetičkog koda virusa SARS-CoV-2 koji čuva informaciju o sintezi nekog bitnog proteina-antigena su također jedan od pristupa. Na ovaj način je razvijena i vakcina protiv ebole, jer se princip RNK i rekombinantne tehnologije u slučaju ove boesti nije pokazao uspješnim. Kineski Shenzhen Geno-Immune Medical Institute razvija jednu takvu vakcinu, Covid-19/aAPC, baziranu na lentiviralnom vektoru, Kina razvija i rekombinantnu vakcinu baziranu na adenovirusnom vektoru zvanu Ad5-nCoV, dok Univerzitet Oksford razvija vakcinu ChAdOx1 nCoV-19 baziranu isto na adenovirusnom vektoru. Ovi virusi, izmijenjeni tako da ne izazivaju bolest kod čovjeka, pokazali su se dobrim kod genskih terapija.
Podaci o tome do kojeg je stadija došao razvoj neke vakcine, tipu vakcine i instituciji koja ga razvija su javni, svima dostupni i ažuriraju se, a moguće ih je pratiti na stranicama Svjetske zdravstvene organizacije 73 vakcine se nalaze u fazi pretkliničkih studija, a tu su, između ostalih i vakcine koje razvijaju Karolinska institut iz Švedske, Univerzitet Queensland, Janssen i Konzorcij Sanofi-GSK.
Vaccine testing for COVID-19 in U.S.
Kada?
Goruće pitanje i ono što javnost najviše zanima jeste kada ćemo imati upotrebljivu vakcinu protiv COVID-19. Faze ispitivanja mogu trajati po nekoliko mjeseci, tri do šest obično. Prečica nema, osim što je moguće ubrzati zakonske procedure odobravanja odeđene faze i ublažiti pravila za regrutovanje dobrovoljaca na kojima bi se ispitivala efikasnost i sigurnost vakcina.
Ovakav proces zahtijeva međunarodnu saradnju i koordinaciju i to ne samo u fazi razvoja: koordinacija će biti iznimno važna onog trenutka kada se potvrdi da određena vakcina uspješno i sigurno štiti od COVID-19. Ova saradnja i koordinacija će ubrzati stvaranje vakcine, ali mnogo stručnjaci su mišljenja kako vakcina neće biti dostupna prije sredine 2021. Dr Anthony Fauci, jedan od vodećih američkih epidemiologa u sitaciji s COVID-19 početkom aprila je izjavio kako je njegova procjena da će vakcina biti spremna za 12-18 mjeseci. Naučnici s Oksforda su optimističniji i njihova je projekcija da će imati vakcinu do septembra.
Onda kada neka vakcina ili više njih bude komercijalno dostupna, javlja se i novi problem: kako proizvesti dovoljno doza vakcina? Čak ni uključivanjem indijskih proizvođača vakcina koji imaju kapacitet proizvesti desetke miliona doza, neće se brzo pokriti potreba svijeta za vakcinom.
Također, postoji i mogućnost da se vakcina protiv COVID-19 ne razvije, da ne bude uspješna. Već imamo 6 koronavirusa, od kojih 4 stalno cirkuliraju populacijom i izazivaju prehlade, a nemamo vakcinu protiv njih. Djelomično je to zato što su prehlade blage infekcije, pa niko nije ni htio razvijati vakcinu za to, ali činjenica je da nikada nije stvorena vakcina protiv SARS i MERS, koje također izazivaju koronavirusi. Počelo se s razvojem vakcine protiv SARS, ali su istraživanja prekinuta jer je SARS nestao iz populacije.
Razvoj vakcina protiv životinjskih koronavirusa, ali i bilo kojih drugih uzročnika je trnovit i spor. Obećanja pretkliničkih studija treba zanemariti i fokusirati se samo na rezultate kliničkih studija, onih na ljudima. Svega oko 1% lijekova i vakcina iz pretkliničkih studija se pokaže dovoljno efikasnim i sigurnim da se istraživanja nastave. Također, jednom kada dobijemo ovu tako željenu vakcinu, njen efekat će ovisiti i o procijepljenosti populacije, koja možda i ne bude idealna, usljed sve raširenijeg neopravdanog nepovjerenja prema vakcinama koje često flertuje s teorijama zavjera i pseudonaukom.