Osamnaestog veljače 1861. Jefferson Davis inaugiran je za predsjednika Konfederativnih američkih država, a to su bile južnjačke države koje su se odcijepile, ili povukle iz Unije, zbog pitanja robovlasništva, koje je bilo rasporostranjeno na jugu, dok je na sjeveru bilo ilegalno. Njihovo proglašenje neovisnosti, kao suverene i odvojene države potaklo je američki Građanski rat.
Jeffersona Davisa, bivšeg američkog senatora iz savezne države Mississippi, smatralo se čelnikom bloka južnjačkih država dok je bio u Kongresu. Premda se protivio secesiji, Davis je prihvatio čelništvo nad novom konfederativnom državom.
Godine 1865, nakon predaje vojske generala Roberta E. Leeja, vrhovni zapovjednik snaga juga, Jefferson Davis pokušao je potaknuti preostale jedinice da se nastave boriti. No, zarobili su ga, zatvorili, i optužili za izdaju. Nikada mu nije suđeno, a 1867. godine dobio je predsjednčiko pomilovanje, nakon čega se vratio svojoj obitelji u Mississippiju, gdje je nastavio časno živjeti, kao podsjetnik na jednu izgubljenu ideju, sve do svoje smrti 1889 godine.